Aunque su titularidad oficial incluye las advocaciones marianas de las Angustias y la Soledad de la Virgen, se establece en el comienzo de su regla que también acoja a San Antolín. El primer dato que se tiene de la Cofradía está fechado el 11 de Marzo de 1567, una denuncia presentada por la cofradía de la Vera Cruz ante la justicia, “mostrándose inquietos y perturbados ante la salida de cuatro o cinco personas y más vecinos de la villa pretendiendo hacer otra cofradía... pretendiendo hacer procesión el jueves santo, y tener su asiento en el monasterio de Santa Ana (carmelitas descalzos)...”
El 5 de Abril de 1567 se reconoce una solicitud de “Los cofrades de la Quinta Angustia” -junto con la Vera Cruz- para poder hacer procesiones. Las primeras ordenanzas por las que se rige son vistas y examinadas por los religiosos de la compañía de Jesús de la Villa, escrituradas el 3 de febrero de 1568; realizando sus reuniones en la ermita de Ntra. Existen varios documentos que se encuentran en el Archivo Municipal de Medina del Campo como: “La Escritura de concordia de 1568”, donde se recoge dicha cesión del Ayuntamiento a la Cofradía de suelo público, la antigua calle de los Abades, para la construcción de una capilla para el culto adosada al templo en un principio una nave de cañón, a la que se accederá por el hueco de la puerta central de los pies de la Colegiata (Escritura de concordia de 1568 entre el Cabildo de la Colegiata de San Antolín y la Cofradía). Y documentos posteriores datados entre 1619 y 1741 donde se recoge que la nave se hizo a expensas de la Cofradía, sus mayordomos, devotos y vecinos de la villa y con el producto de la explotación pesquera, cedida por el Ayuntamiento, de “Las Lagunas Reales existentes en la época”, sufragando los últimos gastos el propio Municipio. En 1590 la cofradía se hermana con la Archicofradía de la Piedad de los Encarcelados de Roma, disfrutando de sus indulgencias y privilegios espirituales. Desde entonces nombrada como Archicofradía, por el papa del momento. Indulgencia conservada en pergamino en el archivo de la colegiata. Nuestra Señora de las Angustias fue nombrada en fecha indeterminada patrona y Alcaldesa Perpetua de la Villa. Al igual que la Cofradía de la Vera Cruz (y en el mismo periodo histórico) la Cofradía de la Quinta Angustia sacaba una procesión completa de la Pasión de Nuestro Señor en la tarde del Viernes Santo conocida popularmente como "Procesión de los Ricos".
